在恶性肿瘤免疫细胞性缓解邻域，淋巴腺受损细胞系统激活什么是基因3（LAG3）作为一个继PD-1、CTLA-4后的第一大免疫细胞性全面检测点，其用途表调节作用系统长期性的悬而未决。以往实验限制于存在立即信息读数和配体用途表的争论，不能阐释LAG3该怎样可以通过配体紧密结合激发减弱性用途表。

2025年3月18日上海科技大学王皞鹏课题组在Cell杂志网站（IF 45.5）上发表了题为“Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs”的研究文章，依据泛素化装饰组学与艰深度1淀粉酶质组学的深度1优化组合，第一次绘图了LAG3启用的新动态装饰图谱，揭示了其从“膜束缚”到“信号释放”的构象开关机制。这一突破不仅为免疫检查点研究提供了技术范式，更彰显了多组学联动的强大解析能力。

配体通过打断LAG3泛素化

为破解LAG3激活的分子开关，研究团队采用高迟钝度泛素化体现组学技术设备，在T细胞-抗原呈递细胞（APC）共培养体系中捕捉关键修饰事件。通过免疫沉淀质谱（IP-MS）对LAG3胞内区深度覆盖，首次发现K498位点在配体激活后5分钟内发生快速泛素化（图1C）。突变实验证实，K498是唯一泛素化位点，且该修饰依赖配体结合（图1D-E）。值得注意的是，修饰组学定量分析显示，仅4%-7%的LAG3分子被修饰，揭示了“局部激活、全局调控”的时空特异性特征。研究还发现泛素化仅发生于膜结合型FGL1，可溶性FGL1因无法稳定锚定于APC膜表面而失效，揭示了配体功能的物理定位依赖性。

图1 配体综合引导LAG3的便捷泛素化

（摘自：Jiang, et al., Cell, 2025）

非溶解性泛素化促活LAG3的功能

传统观点认为受体泛素化多介导降解，但本研究通过对比野生型与泛素化缺陷型（LAG3KR）小鼠T细胞，发现泛素化不改变LAG3稳定性（图2A-C）。质谱鉴定显示其泛素链以K63连接为主（图2D-F），表明非降解性修饰特征。功能实验进一步证明，LAG3KR突变体丧失抑制IL-2分泌的能力（图2I），而强制暴露FSALE基序可恢复功能，探求了泛素化完成办公空间位阻破裂膜结合实际、产生减弱网络信号的碳原子语言表达。

图2 泛素化以不忽略淀粉酶油脂水解的行为设定LAG3模块

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

CBL网络家族E3进行连接酶的反向房产调控

利用TurboID毗邻标识蛋白质组学科技（图3A），研究者筛选出c-Cbl和Cbl-b为LAG3泛素化的核心E3连接酶（图3B）。双敲除Jurkat细胞中，LAG3泛素化完全消失（图3D），抑制功能随之丧失（图3I）。尽管CBL介导的泛素化仅占其对T细胞抑制功能的10%，但其在肿瘤微环境中的特异性贡献仍为靶向治疗提供了新方向。

图3 Cbl-b和c-Cbl介导LAG3泛素化和减弱工作

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

宠物3d模型与临床上有效的转化作用

在MC38和B16黑色素瘤模型中，LAG3KR小鼠的肿瘤生长显著受限，PD-1联合治疗完全缓解率提升至50%。临床单细胞数据分析显示，LAG3/CBL共表明高的患儿T上皮细胞哀竭符号TOX有效上浮（图4K），基于此开发的免疫组化检测方案使患者缓解率提升51.7倍（图4N），彰显蛋白质组学在转化医学中的潜力。

图4 LAG3泛素化做为癌病抗体医疗中的自身动物标制物

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

个人总结

本研发根据泛素化修饰语组学固定动态性讯号按钮、蛋白质含量质组学详细分析E3连接方式酶网络上，系统性折射出了LAG3修改密码的碳原子道理。一项课题除了为天然免疫检测性诊断点机理研发给出了几组学资源优化配置的高技术范例，会比较靶向的治疗泛素化信号径路的口服药建设及女性层次分割策略性奠定基础理论了碳原子基础理论。未来的，真对泛素化信号径路的口服药建立或改进型抗体阳性建设，有希望超过已有天然免疫检测性诊断点中医疗法的加载瓶颈期，为准确癌症天然免疫检测性的治疗注射到新走势。

拜谱个人总结

拜谱生物，作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务。在修饰组学方面，拜谱生物拥有完备且成熟的产品体系，可提供磷碱化、泛素化等经典修饰组学产品，还有半胱氨酸腐蚀替换品类遮盖（棕榈酰化、亚硝基化等）、乳碱化等特色修饰产品，近期又开发了衣康碱化、血清素化修饰语等新修饰组学产品，持续引领修饰组学发展。欢迎咨询！

符合文献综述：

Jiang Y, Dai A, Huang YW, Li H, Cui J, Yang HC, Si L, Jiao T, Ren ZX, Zhang ZW, Mou S, Zhu HR, Guo WH, Huang Q, Li YL, Xue MM, Jiang JW, Wang F, Li L, Zhong QY, Wang K, Liu BC, Wang JJ, Fan GF, Guo J, Chen L, Workman CJ., Shen ZR, Kong Y, Vignali DA, Xu CQ, Wang HP. Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs. Cell. 2025. doi: 10.1016/j.cell.2025.02.014