去势预防性前头的腺癌（CRPC）是前头的腺癌现况的终末时间段，其主要是带动环境因素为雄激素类蛋白激酶（AR）电磁波环路再激发。AR电磁波压注射剂（如恩杂鲁胺）虽能继续压制CRPC现况，但抗药率高，作罢为诊疗治療的核心区困难。

2025年10月23日，东南一本综合大学/山大齐鲁/浙江省一本综合大学合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

理论研究結果

01.多个学深入分析重设ZDHHC2为核心因素

蛋白质组、脂质组、棕榈酰化表达组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2有利于促进CRPC组织在恩杂鲁胺控制后的活下来

02.ZDHHC2的转录调节管控

使用ChIP-Atlas遇到FOXA1、AR等很有可能房产调节管控ZDHHC2，ChIP-seq表示FOXA1在ZDHHC2开机启用子的涌入率强势偏高，而AR无相互影响（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均强势降底ZDHHC2的mRNA及核蛋白程度（图2E-H），过表现FOXA1则调整ZDHHC2（图2I）；CXXC5需融合TET2就可以房产调节管控ZDHHC2，且TET2目的不忽略其酶活（图2K-L）；且遇到FOXA1/CXXC5/TET2塑料物使用改善ZDHHC2开机启用子区H3K27ac程度，转录调整ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺耐药性的CRPC受损细胞中，ZDHHC2什么是基因的转录水准调整

03.ZDHHC2顺利通过缓和铁死亡者使得抗药

ZDHHC2敲低的C4-2内部蛋白酶组展示，铁死关键性所在安装驱动要素ACSL4相关性性调整（图3C），脂质组展示脂质组织内部代谢失常（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1治疗（ZDHHC2阻止剂）可相关性性增长CRPC内部的脂质过氧化的程度、MDA的含量、脂质ROS，才能减少内部存活率（图3H-J）；ZDHHC2过表达出可调低上面铁死指标体系，提升线粒身型态（图3K-L）；铁死阻止剂（Lip-1）可大削恩杂鲁胺对特别敏感CDX型号的抑瘤成效，介绍信铁死是恩杂鲁胺明确疗效的关键性所在介导各种因素。

图3 ZDHHC2能够减弱脂质过被非金属氧化物转化和铁死亡者，提高网站恩杂鲁胺耐药理作用性

04.ZDHHC2借助USP19推进ACSL4泛素-淀粉酶酶体分解

ZDHHC2仅损害ACSL4血清水准面（不损害mRNA），泛素-血清酶体缓和剂（MG132）不可逆转转ACSL4化学生物降解，而自噬缓和剂（Baf-A1）出错，声明书其调节依赖感泛素化化学生物降解（图4A-C）；棕榈酰化血清组需求到4个泛素相应的血清，仅敲低USP19可消减ACSL4血清水准面（不损害mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4随时间接功效（GSTpull-down/PLA检验），采用缓和ACSL4的K48位泛素化延长了其半衰期（图4H-I、4O-Q）；前列的腺癌阻止集成块显视ACSL4与USP19血清水准面正相应的，与ZDHHC2负相应的（图4B-G）。

图4 ZDHHC2实现USP19有利于促进ACSL4的泛素-蛋白酶酶体降解塑料

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19会直接根据，根据地区为ZDHHC2的C互联网（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT实践证实USP19具有内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR需求屏幕上显示，仅ZDHHC2敲除可更为明显大大减少USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过把你想表达出来可增进其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化血清组及基因转变实践证实，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S基因转变体棕榈酰化含量更为明显大大减少（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化改版其与ACSL4的相结合

ZDHHC2过表述可以减少USP19与ACSL4的之间影响，TTZ1补救或ZDHHC2敲除则资料该影响（图6A-C）；USP19C152S突变率体与ACSL4融合更强，可有明显资料铁牺牲视频、升降恩杂鲁胺皮肤渗透性的（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低可逆性转ZDHHC2敲低介导的铁牺牲视频激发，表明ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的特男人（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会改弱其与ACSL4的完美效应，继而借助控制铁身亡来推进耐药理作用性

07.ZDHHC2压药物TTZ1的效用与可靠性

ZDHHC2敲除后，TTZ1从不不良干扰ACSL4能力、铁身故完成指标及恩杂鲁胺刺激性性（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1刺激性/抗药性肿瘤细胞及恩杂鲁胺抗药性PDX模式中，TTZ1可同质性灰复ACSL4能力、促活铁身故、治愈抗药性（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺联办的使用不不良干扰小鼠标准体重、脾肾模块（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺清理后利于CRPC神经细胞的活下来

内容工作小结

本理论学习争对去势反击性走在前列腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的抗药疑问，能够 两组学浅析得知棕榈酰移动酶ZDHHC2是重中之重带动因素，导致恩杂鲁胺抗药；理论学习创业团队定制开发的ZDHHC2特男人阻止剂TTZ1可在CRPC神经细胞系和病患原因异种人授（PDX）建模中大逆转恩杂鲁胺抗药，验证ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是克制CRPC抗药的可以用在药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中错误过表达出来，并抑止铁消失考核机制图

拜谱个人总结

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱海洋生物制品可打造服务最好的网站面、高技术标准体系最全面的半胱氨酸呈现编软件服务，包扩棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺硝化作用、氧化物还原故宫场景、分散巯基，1个了丰富多彩的工作游戏经验，四轮驱动一编软件文章标题先生发表。充当脂质基础基础排泄检测工具教育领域的深耕细作者，拜谱海洋生物制品构造 了全面的脂质基础基础排泄很好解决工作方案是指:MLT4500临床mtk量靶点药物药物药物治疗脂质组、PLT5500树种mtk量靶点药物药物药物治疗脂质组、靶点药物药物药物治疗脂质组（2500+）、短链油脂堆积酸、分散油脂堆积酸靶点药物药物药物治疗基础基础排泄组及其非靶点药物药物药物治疗脂质组、喜爱咨询公司，合作项目共研!

借鉴医学文献

FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（基准论文有误，修改为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）