心肌食物纤维材料化是成千上万大脑疾患异常情况愈后的重要性要素，现匮乏一直对应成食物纤维材料肿瘤细胞的炫酷特效的治疗。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，不但阐释了心肌食物纤维化的新一代感染制度，还发掘新一款已应用用量的新借款用途，为哪一难处给我们了超越性搞定方案格式。

科研结局

01、核心区靶点

SNO-PKM2在心肌棉纤维化中特女性朋友提高

研究通过S-亚硝基化遮盖蛋清质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高表现于CFs、心肌细胞系中未加测到，拥有重要探讨群体。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，得知NO是体现渠道。此遇到首届很明确SNO-PKM2是心肌植物纤维化的特女性朋友体现蛋白酶，为逻辑设计更改核心思想靶点。

图1 SNO-PKM2在小心肝钎维化全过程中增加

02、遮盖位点

Cys49和Cys326是主要系统位点

利用液质色谱-关联质谱研究分析，识贫鉴定费PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO体现关健位点。模块印证提示 ，遗忘内源性PKM2后，利用传达Cys49/326S双突然变化体（MUT）可仍然阻隔AngII帮助的SNO-PKM2变高，并能够抑制CFs激活码标志牌物α-SMA传达，且不直接影响基线睡眠状态下PKM2的四聚化和酶活性酶类。

图2 PKM2的S-亚硝基化形成在Cys49/326位点

03功能键因素

SNO-PKM2遏制PKM2活性酶驱使CFs激活码

组成数据分析体现 Cys49和Cys326地处PKM2促使组成域，呈现后随便减少PKM2酶特异性，摧毁其高特异性四聚体组成（双突变性体可还原）。效果键上，SNO-PKM2依据缓和PKM2，致使糖酵解不畅、磷酸戊糖路经解锁的消化吸收重代码编程，此外造成线粒体耗氧率减少、ROS变高、膜电极电位流失，后面积极推动CFs繁衍及向肌成合成纤维企业两极分化。心衰病患者心肌企业中PK酶特异性差异性少于供体，印证了这效果键修改。

图3 SNO-PKM2推动心血管成玻璃化学纤维人体血细胞向肌成玻璃化学纤维人体血细胞两极分化

04、大分子体制

GSN忽略路经驱动程序线粒体过多裂变

经过抗体共石雕文化沉淀紧密联系起来质谱阐述，筛分出与PKM2主动效应的凝溶胶球血清（GSN）为中心上游分子式。实践灵魂存在，AngII条件刺激后，PKM2与GSN紧密联系起来削弱，GSN与扭矩相关内容球血清1（DRP1）紧密联系起来激发。制度化上，SNO-PKM2经过拉低PKM2四聚化，产生GSN，有助于DRP1-S616位点磷硝化作用及线粒体运输，导致线粒体过度紧张分列，最终能够激活卡CFs。敲低GSN或仰制CaMKII可恰恰能阻隔该的过程 ，可逆钎维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶核蛋白依赖症性的方式介导DRP1的线粒体转位

5、肚子里认可

PKM2敲除减弱弹性纤维化，变动体可消灭

倡导CFs特喜欢的人PKM2状况性敲除（cKO）小鼠，TAC手术治疗后挖掘：cKO小鼠灵魂弯曲/舒张的功能退化（EF、FS消减，E/E’提高），心肌肥大、胶原基性岩重要不断增加，表明CFs中PKM2受损减弱仟维化。向cKO小鼠转染SNO抵御型PKM2双突变的体后，以上病理报告表型均重要不可逆转，而转染野生植物型PKM2没有此功能，此外心肌组织化中SNO-PKM2品质、线粒体分裂主义方面完全恢复日常。

图5 SNO-PKM2可诱骗TAC小鼠会发生心室，十分重要肥大和心室，十分重要纤维棉化

06、疗法竟争力

mitapivat用量依耐性消除食物纤维化

休外科学实验室出现，mitapivat用药量依赖感性上升PKM2亲水性，降低弹性纤维板化标志图片物表达方式；身体内部科学实验室中，TAC小鼠提供给mitapivat（10/50mg/kg，每人每天多次）后，心理实用功能、心肌肥大及弹性纤维板化均为显著可以改善（P<0.0001），高用药量可以EF、FS靠近合适标准。不仅如此，mitapivat兼备防（TAC后立马给药）和手术治疗（TAC后2周给药）用，且无特别肝肺肾副用。

图6 mitapivat预处置调低了TAC诱导性的心肌食物纤维化和脑力衰退

文章内容总结

本设计初次阐释“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体瓦解-心肌仟维化”的详细共识机制：PKM2的Cys49和Cys326位点亚反硝化效应表达，根据调控其特异性与四聚化、不干扰GSN主动效应，驱动器DRP1介导的线粒体过快瓦解，进而激发CFs。PKM2激发剂（尤其是是mitapivat）可中医本病理信号通路，可以有效缓减仟维化。mitapivat已将建诊疗应用软件，可靠性了解，一般飞速深化至心肌仟维化诊疗设计，为这不足靶向医疗医疗的常见疾病展示 新策咯。

拜谱总结

该研发最先折射出SNO-PKM2（Cys49/326位点）使用GSN-DRP1通道驱动程序线粒体过头分裂主义，终极更改密码心肌成弹性食物纤维棉細胞影起心肌弹性食物纤维棉化；FDA应用药mitapivat可使用更改密码PKM2抑制该通道，为心肌弹性食物纤维棉化具备新治疗方法对策。

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考虑文献综述

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.